★細胞凋亡

秋天到了，樹葉必然凋落。科學家比喻說，人與樹木一樣，人體中的細胞會如樹葉般地慢慢枯黃、凋零與死去，這就是“細胞凋亡”。

的確，就像四季來臨時草木萬物的生長、發育、成熟、凋亡一樣，動物體細胞的死亡是編好了程序的。因此，醫學家又稱之為“程序性細胞死亡”。蝌蚪要變成青蛙，尾巴上的所有細胞為適應整體需要而“集體自殺”。人也一樣，自生命在子宮中誕生的那一刻起，就已經走上了死亡之路。在神經係統發育過程中，原結、原條和脊索在完成了各自的使命後，便逐一退化和消失；在人手的發生發展過程中，手板上出現的凹溝是由一種間充質組織形成，隻有當這種細胞死亡後，手板上才出現裂縫，手指形成，否則，人手就成了“鴨蹼”。正是在死亡與生存的平衡中，生命得以生生不息。

細胞死亡的現象早已被人們所觀察到，但人們卻一直不知道細胞實際上是“自殺”的。早在19世紀末，人們就發現了胚胎正常發育過程中有細胞死亡。1951年，有科學家提出正常脊椎動物發育中的細胞死亡。1966年，人們又提出在形態發生學中細胞死亡。但是提出細胞“自殺”死亡(凋亡理論)的，卻是蘇格蘭愛丁堡大學的安德魯·威利教授。在他以後，倫敦大學馬丁·瑞福教授發展了該理論。

1965年，威利及其同事為了弄清門靜脈在肝細胞中供血的區域(門靜脈是供應肝細胞營養的主要血管之一)，進行了一個實驗。他們結紮了大鼠的門脈靜左支，發現數小時內大鼠肝左葉開始出現大片的細胞腫脹，細胞核解體；隨即大量炎性細胞聚集在壞死細胞周圍，肝細胞很快就像氣球爆炸一樣四分五裂，熔解、死亡。這即是典型的細胞缺血性死亡，但周邊部分的細胞仍然由肝動脈供血而存活。這個實驗達到了預期的目的，確定了門靜脈左支的供血範圍。但接下來的事卻讓威利等人始料未及。2周後，當威利教授再去觀察這些細胞時，卻意外地發現，壞死區的細胞已被巨噬細胞打掃幹淨，但是在壞死區的周圍，許多存活的細胞卻開始變小、變圓、皺縮，細胞核高度濃縮；最後，這些細胞裂解為碎片，被周圍存活的細胞吞噬分解。

威利等人注意到，這是一種完全不同於缺血性壞死的死亡方式。這種生理性死亡中細胞膜沒有破裂，沒有將胞質成分釋放人細胞外間質中，故避免了炎症反應和自動免疫反應的發生；發生死亡的細胞不是腫脹，而是收縮，變圓；不是熔解，而是形成裂解成多個由膜包裹的凋亡小體(Apoptoticbody)，並很快被巨噬細胞或相鄰細胞吞噬；這些死亡的細胞並不是成片聚集，而是如同汪洋大海中的一片孤舟，散居於健康的細胞群中間；不是由某些外界因素導致細胞的急速死亡，而是由一定生理或病理條件下遵循自身程序的細胞死亡。

這些異常的現象引起了威利的濃厚興趣，經過幾年的潛心研究，他於1972年發表了相關的研究文章，指出這是細胞死亡的一種特殊形式，它廣泛存在於從蠕蟲到人的各個進化階段，是一種基本生物學現象。它不同於壞死，而是一種生理性、主動性細胞的“自覺的自殺行為”，猶如秋天片片樹葉的“凋落”。為了形象地描述這種特殊類型的細胞死亡，他將之命名為“細胞凋亡”(Apoptosis)。由於這種死亡方式是由基因調控的死亡過程，似乎是按編好了的“程序”進行的，所以又稱“程序性細胞死亡” (Programmed Cell Death)。當然，兩個概念描述的角度不同。“細胞凋亡”是一個形態學術語，描述了一整套與壞死不同的形態學特征；而程序性細胞死亡為一功能性術語，是指由細胞內特定基因的程序性表達介導的細胞死亡。

自威利70年代提出“細胞凋亡”以來，在短短不到30年的時間中，對“細胞凋亡”的研究已成為生物學及醫學界的一個熱點。科學家們普遍認定這個自殺程序是動物細胞的基本性質之一，但是科學家一直在苦苦地追尋：是“誰”精心設計了這個精密的程序?“誰”是這場死亡之劇的幕後主宰者?

經過幾十年的研究發現，細胞凋亡和細胞生長一樣，受一係列基因及其表達產物的有序調控。在哺乳類動物細胞中，人們也已經認識到了一些基因及其產物參與了細胞凋亡的調節。以下這些基因，是現在可以了解細胞凋亡的一些蛛絲馬跡。

首先是bcl-2基因。它是細胞凋亡的重要抑製基因。人們發現，它有著維持細胞存活而阻止細胞死亡的作用，即通過阻止細胞皺縮及DNA裂解，阻抑凋亡發生。人們似乎由此看到了永生不死的秘訣：細胞在它的作用下可以永不死亡。但是，正是它造成了各種腫瘤病的產生，腫瘤患者卻對之躲避不及。要知道，腫瘤細胞所表達的bcl-2的程度越高，則腫瘤的惡性程度越高。科學家設想，如果從癌細胞和腫瘤細胞中去除bcl一2基因，則可以根治這些疾病。

其次是P53基因。它是由蘇格蘭頓帝大學的大衛·蘭教授發現的。現已證明，P53蛋白在某些細胞凋亡途徑中是不可缺少的成分；它的作用正好與bcl-2相反，正常的P53基因(Wtp53)具有促進細胞凋亡的作用。目前的觀點認為，P53蛋白的功能在於監督DNA的完整性，一旦發現DNA損傷或病變後，就使細胞分裂停滯，從而有助於DNA修複。如一旦修複失敗，1753基因就會啟動細胞凋亡通路，以清除無用的或者有害的細胞。形象一點說，它實際充當了“分子警察”的角色。正是由於它在誘導細胞發生凋亡中起的關鍵作用，所以科學家們對它倍加青睞：它能夠促使癌變細胞按要求快速地凋亡，人們似乎看到了用P53治療癌症和增生性疾病的曙光。大衛·蘭教授及其他研究人員正與一些製藥公司合作，尋找恢複癌細胞P53活性的方法，從而促使癌細胞自殺。誘發細胞凋亡的藥物與現有的化療藥物相比，具有更好的療效、更小的副作用。

再次是c-myc基因。它“見風使舵”，具有促進細胞增殖和凋亡的雙重效應。c-myc在有生長因子參與時，促進癌細胞增殖；但在缺乏生長因子時，可調節癌細胞凋亡。據推測，c-myc與一些致癌因素共同作用有增殖作用；與凋亡效應物質共同作用時則促進凋亡發生。

最後是Fas基因。Fas抗原也不可小視，它是一種從組織細胞中分離出來的停留在細胞膜上的蛋白質。它一頭在膜內，一頭在膜外，是為了尋求它的配體Fasl；當有Fasl經過它時，它便緊緊地與其結合起來，這樣細胞便可感受到開啟細胞凋亡通道的信息。因此，Fas和Fasl的結合，開啟了細胞死亡之門。

除了這些基因外，與細胞凋亡相關的基因還包括ICE、TGF-β基因等，它們間存在著複雜的相互關係。隨著研究的深入，還將發現新的凋亡基因，且各基因間存在的複雜關係也將得到逐步闡明。但至今，人們尚未找到實際上控製正常細胞或惡性細胞凋亡的基因，啟動人類細胞凋亡通路的“開關”基因或稱“殺手”基因仍未明了。

破譯生命密碼的語言是如此地神秘莫測，科學家的問題似乎永遠沒有盡頭。問題一個個接踵而來，其中一個不可回避的問題是：細胞為什麽要“自殺”?這是自然界給它安排不容抗拒的“法則”嗎?

從胚胎發育的過程中可見，一些細胞死亡是由於發育的需要，這一點在胚胎的發育中清晰可見。科學家們還發現，為了清除受損細胞，實現自我保護，細胞也會進行自殺。近年來俄羅斯的科學家研究發現，當人體細胞中基因發生變異而使基因受到損傷時，細胞便會與氫氧化物原子團結合，使自己死亡。當人體細胞中的基因發生對自己不利的變異後，人體內負責參與和調節物質代謝的蛋白酶便會促使細胞與一種氧化劑——氫氧化物原子團結合。在這一過程中，氫氧化物原子團會破壞細胞內的物質，使細胞死亡，而與該細胞相鄰、具有正常基因的細胞卻不會受到任何影響。當人體部份器官、組織中的某類細胞由於基因變異而集體“自殺”後，便會導致疾病出現。細胞上述特性有時對人體是有益的。如當人的正常細胞發生癌變後，蛋白酶會誘導這種細胞接受毀滅性氧化。然而有時這種“毀滅程序”會發生混亂，癌細胞拒絕被蛋白酶誘導，並不斷增生。

當前，細胞凋亡與疾病的關係已成為研究熱點，這是由於目前發現多種疾病與細胞凋亡規律的異常有關。程序性細胞死亡(PCD)是人類正常細胞新舊交替的自然過程，但當PCD出現反常調控時，可導致包括腫瘤等多種疾病的發生。如細胞凋亡被抑製容易導致各種腫瘤、白細胞增生症、自身免疫性疾病；如細胞凋亡被加強則可能是骨髓發育不全綜合症、神經係統退化性疾病、缺血性疾病的重要發病機製。科學家盡管在其中付出了巨大的努力，但仍有許多問題無法解釋，癌症、艾滋病等仍然無法治愈。

“生死有命”在人類而言是一種宿命的消極觀點，但對細胞而言卻尤為適合，似乎有誰掌握了它們的命運。科學家的夢想也許就是叩開大自然掌握的生死之門，窺見生命的奧秘吧。