發動起義，擁戴劉邦

蕭何曾任沛縣功曹（縣吏員），平日勤奮好學，思想機敏，對曆代律令很有研究，並好結交朋友；與劉邦是貧賤之交。劉邦當時隻是一個小亭長，平時不拘小節，經常惹事。蕭何就曾多次利用職權暗中袒護他，所以他們兩個人的交情很好。公元前209年，陳勝、吳廣起義。蕭何和曹參、樊噲、周勃等人聚集商議。觀察形勢，並和早已起義的劉邦保持著聯係。當時的沛縣令也想歸附陳勝，保住官位，就和蕭何、曾參商議。蕭何建議赦罪重用劉邦。他們就到芒碭山去找到劉邦。當他們回到沛縣後，縣令卻變卦扣押了蕭何。劉邦知道後大怒，帶兵打回沛縣，殺了縣令，救出了蕭何，共謀大計。蕭何向大家宣布，公推劉邦為縣令。因劉邦辭謝，蕭何設占問之計，使劉邦無法推辭。當了起義的首領。從此，蕭何緊隨劉邦南征北戰，立下了蓋世的功勳。

劉邦率軍勇往直前，直抵關中。蕭何身為丞督，坐鎮地方，督辦軍隊的後勤供應。公元前206年10月，秦王子嬰設計殺了丞相趙高，獻出玉璽，向劉邦投降。於是，劉邦率軍進入鹹陽。將士們都趁亂搶掠金銀財物，連劉邦也忍不住，趁著空閑，跑到秦宮中去東張西望。當他看到秦宮中華麗的裝飾，成堆的金銀珠寶，還有一群群的美女，也不覺飄飄然起來，甚至貪戀秦宮的富貴而舍不得離開。惟獨蕭何，進入鹹陽後，一不貪戀金銀財物，二不迷戀美女，卻急如星火地趕往秦丞相禦史府，將秦朝有關國家戶籍、地形、法令等圖書檔案都收藏起來，留待日後查用。因為依據秦朝的典製，丞相輔佐天子，處理國家大事。禦史大夫對外監督各郡禦史，對內接受公卿奏事。除了軍權外，丞相和禦史大夫幾乎總攬一切朝政。蕭何做官多年，他當然知道這些。所以，一入鹹陽，他馬上進入秦丞相禦史府，把律令圖書收藏起來，使劉邦對於天下的關塞險要、戶口多寡、強弱形勢、風俗民情等等都能了若指掌。後來，在楚漢戰爭中劉邦能克敵致勝，蕭何功不可沒。

劉邦占領鹹陽後不久，項羽也率軍入關，並在同年2月自封為西楚霸王。同時封劉邦為漢王，以偏僻的巴、蜀，漢中地區作為劉邦的封地。為了阻止劉邦向東發展勢力，還把關中地區一分為三，分封給三個秦朝降將。劉邦看出了項羽的用心，憋了一肚子氣，禁不住對手下大將說：“項羽也太無禮了！竟敢背叛約定排擠我！我一定要和他決一死戰！”樊噲、周勃、灌嬰等人，也都摩拳擦掌。

與此相反，蕭何卻冷靜地分析了當時的形勢，勸劉邦不能逞一時意氣，說：“您在漢中稱王，即使條件再差，也比白白去送死好吧？”劉邦不解地問：“怎麽是白白送死呢？”

蕭何回答說：“您現在的實力不如項羽，倘若冒失地去攻打他，肯定會失敗，這難道不是白白送死嗎？現在項羽封您為漢王，蜀地雖然偏僻，總還可以求生存。何況，蜀中地勢險要，最適合我們養精蓄銳。隻要我們愛護百姓，招賢納士，機會一來，同樣可以爭奪天下。何必隻圖眼前泄憤呢？”劉邦聽了蕭何的勸說，如夢初醒，連連稱是。於是，劉邦拜蕭何為丞相，率軍進入漢中，休兵養士，廣招人才、從此很多人都投到劉邦旗下，其中就有懷才不遇的韓信。