第二十四章 膽汁性肝硬化

一、膽汁性肝硬化簡介

任何原因引起的肝內,外膽管疾病，導致膽道阻塞，膽汁淤積,皆可發展為膽汁性肝硬化。分原發性膽汁性肝硬化和繼發性膽汁性肝硬化。

二、膽汁性肝硬化是由什麽原因引起的？

膽汁性肝硬化分原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC）和繼發性膽汁性肝硬化（SecondaryBiliaryCirrhosis）。後者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認為PBC是一種自身免疫性疾病，淋巴細胞被激活後，攻擊中、小膽管，導致炎症反應。組織學上，頗似宿主對移植物的排斥反應。與肝髒同種移植的排斥反應有許多相似之處。

三、膽汁性肝硬化有哪些症狀？

診斷依據：①中年以上婦女，皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤;②血清總膽固醇明顯增高，血清膽紅素輕、中度升高，堿性磷酸酶增高，膽酸濃度增加;③IgM升高，抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學證據，則更有助於確診。

1.早期

症狀僅有輕度疲乏和間歇發生的瘙癢，1/2有肝腫大，1/4有脾腫大，血清堿性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的陽性發現，日輕夜重的瘙癢作為首發症狀達47%。1/4患者先有疲乏感，且可引起憂鬱症，之後出現瘙癢。黃疸作為首發表現者占13%，此類患者常有肝脾腫大，可有黃疣，角膜色膜環，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮膚色素斑，皮膚變粗、變厚，可能與抓傷和維生素A缺乏有關。

2.無黃疸期

少數患者血清膽固醇可高達8g/L，掌、蹠、胸背皮膚有結節狀黃疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神經鞘分布者，杵狀指，長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

3.黃疸期

臨床黃疸的出現標誌著黃疸期的開始，黃疸加深預示著病程進展到晚期，壽命短於2年，此時常伴有骨質疏鬆、骨軟化、椎體壓縮，甚至發生肋骨及長骨骨折，這些與維生素D代謝障礙有關。

4.終末期

血清膽紅素直線上升，肝脾明顯腫大，瘙癢，疲乏感加重。慢性肝病征象日趨加重，伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由於銅的沉積，少數可見角膜色素環。由於腸腔內缺乏膽鹽，脂肪的乳化和吸收不良，可發生脂肪瀉，此時維生素A、D、K吸收不良，可產生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機製障礙。膽管造影示大膽管正常，小膽管扭曲。最後為肝功能衰竭，曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸，往往是終末期表現。伴隨疾病及其相關表現，2/3有結締組織病，自身免疫性甲狀腺炎也常見，還可伴硬皮病，鈣質沉著，雷諾氏現象，75%有幹性角膜結膜炎，35%有無症狀性菌尿，肥大性骨關節病，1/3有色素性膽結石，另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

四、膽汁性肝硬化應該做哪些檢查？

1.實驗室檢查

(1)血膽紅素增高以直接膽紅素為主，尿膽紅素陽性，由於膽紅素從膽汁中排出減少，糞膽原及尿膽原均減少。

(2)血清堿性磷酸酶增高堿性磷酸酶的來源是膽小管上皮，PBC可在臨床症狀出現之前即有堿性磷酸酶的明顯增高。

(3)血脂增高特別是磷脂和膽固醇增高最明顯，甘油三酯可正常或中度增高。

(4)肝功能檢查血清膽酸濃度增加，凝血酶原時間延長，早期注入維生素K後可恢複正常，晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期則減少；球蛋白增加，主要為α2、β及γ球蛋白增高。

(5)免疫學檢查抗線粒體抗體的陽性率可達90%～100%，可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%～25%，少數隱匿性肝硬化、係統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細胞抗體，少數有抗平滑肌抗體和抗核抗體，1/2類風濕因子陽性。血清IgM可增高。

抗線粒體抗體、堿性磷酸酶、IgM三者並存對PBC有確診意義。

2.膽道造影

可用靜脈法、經皮經肝膽管造影或內鏡逆行膽管造影法，以除外肝外膽道梗阻。

3.肝穿刺活檢

活體病理檢查，有確診價值，但如膽汁淤積嚴重，或有出血傾向應慎重考慮，必要時行剖腹探查並活檢。

五、膽汁性肝硬化應該如何鑒別診斷？

包括梗阻性黃疸，如總膽管結石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等，主要鑒別方法為膽道造影。應與下列疾病鑒別：

1.慢性活動性肝炎

凡抗線粒體抗體陽性，伴有膽淤及組織學上有膽管異常者，應首先除外慢活肝，我國慢活肝膽淤型較PBC多見，短期皮質激素治療的效果觀察有助於區別這兩種病。

2.硬化性膽管炎

此病少見，主要累及大膽管，上述免疫標誌物陰性，且多有細菌感染性發熱，膽管係統造影可幫助鑒別。

3.藥物引起的黃疸

如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷製劑等。多由個體過敏引起，有服藥史，在服藥後數周之內發病，黃疸可持續數年，常伴血嗜酸細胞增高，肝活檢沒有典型的PBC組織學表現。

六、膽汁性肝硬化應該如何預防？

主要對引起肝內、外膽管疾病的病因進行預防以及積極治療這類疾病，進食低脂低油的食物。

七、膽汁性肝硬化可以並發哪些疾病？

①肝性腦病(肝昏迷)：是最常見的死亡原因；

②上消化道大出血：其中因門脈高壓引起的胃底或食道靜脈曲張破裂為多見，其他如出血性糜爛性胃炎，胃、十二指腸潰瘍，賁門粘膜撕裂綜合征等也是出血原因之一；

③感染：肝硬化患者易發生氣管炎、肺炎、腸道感染、自發性腹膜炎及革蘭氏陰性杆菌敗血症等；

④原發性肝癌：肝硬化和肝癌關係令人矚目，推測其機理可能是乙肝病毒引起肝細胞損害而繼發的增生或不典型增生，以及乙肝病毒和肝細胞的整合和肝硬病人免疫功能改變等因素有關；

⑤肝腎綜合征：肝硬化合並頑固性腹水持續時間長，或合並感染，原有肝病加重等因素，出現少尿、無尿、氮質血症、低血鈉、低尿鈉，初始腎髒往往無器質性病變，故而稱為功能性腎功能衰竭。此並發症預後極差。

八、膽汁性肝硬化應該如何治療？

1.熊去氧膽酸

Heathcote等用熊去氧膽酸（每日14mg/kg）治療222例PBC患者，發現熊去氧膽酸可使膽汁淤積症的血清標誌物得到改善，3個月內可使血清膽紅素明顯下降，血清堿性磷酸酶、轉氨酶、膽固醇及IgM均明顯下降，某些患者肝組織病變得到改善。

2.D-青黴胺

能降低肝內銅水平，抑製炎性反應，減輕纖維化，延長患者生存期，開始量為每日0.125g，每2周增加0.125g，直至維持量每日0.5g，應長期治療。嚴重不良反應有皮疹、蛋白尿、血小板或粒細胞減少，應每周查尿蛋白，4周後每月查1次，觀察白細胞計數變化，必要時需中止治療。

3.免疫抑製藥

①環胞素A，對Ts有明顯作用，但因有肝腎毒性不宜久用，每日10mg/kg，治療8周後血清堿性磷酸酶明顯下降。②氨甲喋呤，早期小劑量（每日15mg，分3次口服，每周1次）應用可改善組織學變化。③硫唑嘌呤，可改善膽管的排泄，似對皮膚瘙癢有效，但副作用較大，且不能阻止肝細胞功能衰竭。用量為2mg/kg，需長期用藥。

4.對症治療

(1)瘙癢可用抗組織胺藥物，如非那根、撲爾敏、苯海拉明等。消膽胺每日5～10g，劑量從小量開始，以能控製瘙癢為度。氫氧化鋁，每日4～20g，能與膽汁酸結合，對肝性瘙癢有效。

(2)骨質疏鬆及骨化可采用維生素D每日1～2萬U肌肉注射。葡萄糖酸鈣每日15mg/kg，稀釋到葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，10日1療程，需要時間隔2～3月重複1療程。

(3)夜盲症維生素A，每日2.5～5萬U。血清鋅低於正常可口服硫酸鋅，每日220mg，連服4周，至暗適應恢複正常。

(4)凝血機製障礙者維生素K1，每日10mg。

(5)肝移植PBC終末期患者為肝移植對象。

(6)飲食低脂肪（每日50g以下）、高糖、高蛋白飲食，多食蔬菜。

(7)食道胃底靜脈曲張破裂出血、肝昏迷治療同肝硬化。